TEMA 9: Desarrollo del Sistema Nervioso. (Resumen del libro “Fundamentos de psicobiología”. UNED

 

Marcando el territorio del sistema nervioso
El proceso de morfogénesis del Sistema Nervioso comienza en el desarrollo embrionario temprano. En la especie humana, al inicio de la tercera semana del embrión tiene una forma aplanada de disco en el que se distingue dos capas: hipoblasto y epiblasto. En este último se encuentran las células madres embrionarias (CME) de las que derivan todas las células del individuo. En ese período se produce la gastrulación, proceso que se inicia al formarse una invaginación en la parte dorsal del disco embrionario – el nódulo y la línea primitiva -. A partir del hipoblasto en la gastrulación se configura un disco con tres capas: una capa interna – el endometro, una capa externa – el ectodermo y una capa intermedia – el mesodermo. En el que se forma muy pronto la notocorda – prolongación mesodérmica precursora de la columna vertebral.
Del ectodermo derivan el SN y la epidermis con sus estructuras ajenas (glándulas sudoríparas, pelo, etc.).
El desarrollo del SN se inicia con la neurulación. Es un proceso que se produce como consecuencia de la gran interacción que se establece entre las capas embrionarias de la gastrulación. La secuencia de procesos que sucede en la gastrulación sigue el mismo patrón en los vertebrados – ejemplo de convergencia evolutiva.
La neurulación comienza con la inducción neural del ectodermo, proceso que marca el territorio neural, se dirige desde el mesodermo que forma la notocorda. Desde el siglo XX, esta zona constituye un organizador de las estructuras neurales en el desarrollo normal del embrión y provoca la inducción neural enviando señales inductoras al ectodermo que tiene lo que desencadena su diferenciación como neuroectodermo, es decir como tejido del que se origina el SN, y lo diferencia del ectodermo no-neural adyacente que se desarrolla como tejido epidérmico.
Seguidamente, el mesodermo promueve la proliferación de las células del neuroectodermo y se forma una placa neural gruesa en la superficie dorsal media del disco embrionario y comienza su regionalización. En este proceso se producen diferencias en la expresión génica entre diferentes regiones de la placa que intervienen diversas señales que les aportan identidad restringiéndolas para formar un determinado tejido nervioso.
Una vez regionalizada, en un segundo paso de la neurulación, la placa neural entra en un proceso de transformación. En la placa neural se forma el surco neural flanqueado por los pliegues neurales. En el curso de unos días los pliegues se acercan y se van fusionando formando un tubo neural hueco. Al mismo tiempo las partes externas de los pliegues neurales se separan del ectodermo y se fusionan formando la cresta neural.
Entre el día 28-31 embrionario (E) se completa la formación del tubo neural. El cierre de los neuroporos es una fase muy importante del desarrollo del embrión. Si hay fallos en el cierre del neuroporo caudal se producen malformaciones en la médula espinal. Y su gravedad aumenta cuanto mayor es la región sin fusionar. Si el fallo se produce en el neuroporo rostral surgen malformaciones en el encéfalo (anencefalía) y en el cráneo que queda escindido. Pueden ser debidas a mutaciones genéticas o a la intervención de factores ambientales.
Entre los factores ambientales maternos que alteran el proceso cabe mencionar el tratamiento con talidomida, la ingesta excesiva de alcohol o vitamina A y la insuficiencia de ácido fólico (sustancia que habitualmente ingerimos con frutas, verduras y legumbres).
Se establecen los límites: formación de las divisiones del SN.
El curso del desarrollo de cada individuo (ontogenia) cada una de las estructuras neurales iniciales da lugar a una de las divisiones del SN: del tubo neural deriva el SNC y la cresta neural origina el SNP.

Desarrollo del tubo neural: formación de las vesículas encefálicas y de la médual espinal.
Al final de la cuarta semana el tubo neural inicia un proceso de transformación rápida: se dilata en la región cefálica formándose tres vesículas: el prosencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo. Adyacente al rombencéfalo se extiende la zona caudal del tubo neural – futura médula espinal.
En la 5º semana el prosencéfalo se divide en dos: una vesícula anterior – el telencéfalo en la que se esbozan los hemisferios cerebrales al formarse dos dilataciones (vesículas laterales) que sobrepasan la lámina terminal y otra – el diencéfalo (entre la tele y el mesencéfalo). Posteriormente se formarán todas las estructuras del encéfalo y de la prolongación caudal del tubo neural se desarrollará la médula espinal.
Segmentación del tubo neural: factores que establecen los límites.
Las vesículas encefálicas marcan los límites entre las grandes divisiones del SNC. La segmentación del tubo neural en el eje rostro caudal es la continuación del proceso de regionalización de la placa neural y la expresión de varios genes. Las vesículas anteriores están divididas en segmentos, llamados neurómeros. En el rombencéfalo, sin embrago, el patrón de segmentación es muy acusado y se mantiene. En esta vesícula se delimitan una serie de segmentos abultados, denominados rombómeros que son como unidades repetidas con unidad propia.
Genes homeobox o genes Hox. La expresión de estos genes en los rombómeros está relacionada con la diferenciación de grupos celulares. Ej: los núcleos sensoriales y motores de los nervios craneales, en conjunto, son comunes a las divisiones del tronco del encéfalo, pero la identidad de cada rombómero por la expresión de los genes Hox determina que cada uno desarrolle uno u otro núcleo sensorial o motor (motor del facial) del vago, etc. o sensorial del trigémino, vestibular, coclear, etc. La expresión de los genes Hox ha de seguir un patrón espacial adecuado y un ritmo temporal preciso, porque si se producen alteraciones espacio-temporales aparecen malformaciones del SN.
Se establece el Patrón Dorso-Ventral en el Tubo Neural: regionalización funcional.
Durante el desarrollo del tubo neural se establece un patrón dorso-vetral que determina que las células van a desempeñar funciones motoras ocupen una posición ventral en el tubo neural y que las que se ocuparán de las funciones sensoriales se ubiquen en posición dorsal.
En la médula espinal las señales inductoras ventralizantes proceden de la notocorda e inducen la formación de la placa del suelo en la línea media ventral del tubo neural.

Desarrollo de la cresta neural: formación del SNP
La cresta neural se extiende desde la vesícula diencefálica hasta el extremo caudal del tubo neural y como se ha indicado origina el SNP, a todas las neuronas y la glía de los ganglios espinales y muchas neuronas de los ganglios craneales, las células de Scwann, las células de los ganglios del SNA, las células cromafines de la médula suprarrenal y parte de la piamadre y aracnoides. Otras células no neurales: células del cartílago, hueso y tejido conectivo del cráneo y también derivan de la cresta neural.
Dos vías de migración para las células de la cresta neural. Las de la región craneal del embrión migran a través de una vía lateral bajo la superficie del ectodermo y la matriz extracelular determina que se diferencien en células no neurales. Por el contrario, las células de la cresta neural de la región del tronco migran por vía ventral. En este proceso migratorio son fundamentales las propiedades de adhesividad de las células.
A partir de la 4º/5º semana, las células de la cresta neural, agrupadas junto a los somitas a ambos lados de la región caudal del tubo neural formarán los ganglios espinales que se localizarán a intervalos regulares, marcados por los somitas a lo largo de la región caudal del tubo neural.
Hacia la 6º semana del desarrollo, se producirá la unión entre estos ganglios periféricos derivados de la cresta neural y la médula espinal, que en este período comienza a adquirir su organización madura caracterísitca.
Las células de los ganglios espinales empiezan a extender dos prolongaciones, una hacia la periferia (centrífuga) y otra central (centrípeta) que se dirige hacia el asta dorsal de la médula espinal.
Las prolongaciones centrífugas se unen a los axones en crecimiento de las células del asta ventral de la médula espinal que se dirigen hacia los sodomitas, y juntos forman los nervios espinales.
A partir del 4º mes de vida fetal, otras células derivadas de la cresta neural, las células de Schwann, se situarán junto a los axones periféricos y formarán alrededor la vaina de mielina que les da su aspecto blanquecino característico.
Fases del desarrollo del tubo neural. El proceso de morfogénesis que transforma la delgada pared del tubo neural de un embrión humano de 4º o 5º semanas en un SNC funcional sigue la misma secuencia de fases a nivel celuar en cualquier zona del tubo.
Proliferación celular ¿dónde están las madres?
Zonas proliferativas del neuroepitelio cortical. Inicialmente lo constituyen las células neuroepiteliales (NE) que forman una matriz proliferativa que se denomina zona ventricular (ZV). Las NE al ser la población inicial del neuropepitelio son las células madre primarias de las que dependerán todas las células nerviosas. Estas células realizan divisiones que aumentan su población y amplían la longitud del neuroepitelio hasta que inducidas por cambios de expresión génica adquieren una nueva identidad y se transforman en células madre o progenitoras primarias directas de las que se originarán las poblaciones de neuronas y células gliales, bien directamente o generando otras células progenitoras. Estas células de GR (Glía radial) de la zona ventricular (GRv) como las células NE (Neuro epitelial) realizan divisiones para aumentar su población.

Zonas del telencéfalo extracortical que contribuyen al desarrollo de la neocorteza. Las zonas del neuroepitelio extracortical que contribuyen al desarrollo de la neocorteza humana se localizan en la línea media del telencéfalo y en el telencéfalo subcortica.
El neuroepitelio del hem cortical, es una estructura transitoria que experimenta un gran aumento de tamaño en nuestra especie y aparece muy bien desarrollado en embriones humanos. Se caracteriza porque origina la mayor población de células de Cajal-Retzius. Experimentan su pico de neurogénesis en el período en el que comienza la fase migratoria en el neuroepitelio cortical.
La neocorteza se nutre de una gran población de células que nacen en el neuropeitelio de las eminencias ganglionares del telencéfalo.
En la zona de unión del telencéfalo cortical y subcortical en etapas muy precoces del desarrollo se originan las primeras células que pueblan el neuroepitelio cortical fuera de las zonas proliferativas, por lo que se denominan células predecesoras.

Tiempo de nacimientos: neurogénesis.
En nuestra especie, la neurogénesis prenatal produce el mayor número de neuronas, y el período de neurogénesis de las neuronas de proyección termina antes que el de las interneuronas.
No toda la neurogénesis es prenatal. Existe neurogénesis postnatal, como ocurre en el cerebro de nuestra especie, en el que siguen naciendo células granulares varios meses después del nacimiento.
Células progenitoras de la GR (glía radial) se mantienen en la edad adulta en la ZSV de los ventrículos laterales produciendo células gliales a lo largo de la vida. También existe nerugénesis en la edad adulta.

Migración celular y desarrollo del neuroepitelio cortical.
Durante el desarrollo, una de las fases fundamentales es el desplazamiento de las células desde su zona de nacimiento hasta su destino. Es relevante la matriz extracelular para el proceso de migración neuronal en el SNC.
Rutas de migración: nacen en zonas proliferativas del telencéfalo extracortical y cada población utiliza su propio mecanismo de migración tangencial. Ej: las células predecesoras viajan bajo la superficie pial.
Las interneuronas inhibitorias nacen en el neuropeitelio cortical y siguen una ruta de migración radial.

Cada población es distinta: maduración neuronal y formación de vías de conexión.
Al terminar la migración y alcanzar su destino, las neuronas comienzan a madurar, a mostrar sus características morfológicas y fisiológicas de la neurona madura (adulta) y a formar sus vías de conexión. Para que una neurona madura adquiera la forma de una célula piramidal o de Purkinje, se produce un proceso complejo de crecimiento que implica la diferenciación de una de sus prolongaciones como axón, y la elaboración de una compleja arborización dendrítica. Ello depende del entorno de las neuronas y de las interacciones que se establecen entre ellas. La fase de maduración continúa después del nacimiento y se desarrolla la gran mayoría de espinas dendríticas, estableciéndose la morfología característica de las neuronas de las diferentes estructuras del SNC. Ello depende de las interacciones neuronales y por tanto de la actividad neuronal.

Los impulsores del urbanismo neural: el cono de crecimiento y los factores que guían los axones hacia sus destinos.

Ramon y Cajal: descubrió en los terminales de los axones en crecimiento una estructura que describió como “una conglomeración protoplasmática de forma cónica, dotada de movimiento ameboide” y la bautizó con el nombre de cono de crecimiento. Estos, existen en todos los extremos de las prolongaciones dendríticas y propulsan el crecimiento. Su forma varía desde una simple extensión del terminal a modo de dedo, denominado filopodio, a una estructura más elaborada.
Uno de los objetivos de los movimientos del cono es captar del entorno neuronal nuevo material de carácter nutritivo para promover el crecimiento global de la neurona. Estas sustancias favorecen el crecimiento de las prolongaciones y se denominan sustancias neurotróficas. La primera sustancia neurotrófica en descubrirse recibió el nombre de factor de crecimiento nervioso (FCN).
Los factores que contribuyen a guiar a los axones hacia sus destinos implican tanto procesos de reconocimiento molecular o de afinidad química como soportes de tipo mecánico.
El pionero en proponer el proceso de afinidad química fue Ramon y Cajal, que consideró desde las zonas de destino (dianas) de los axones emanaban sustancias que los dirigían hacia ellas. Estas sustancias se denominan sustancias neurotrópicas.
En 1960 R. Sperry, premio nobel, propuso otra versión del proceso de afinidad química que se ha denominado hipótesis de la quimioafinidad. Según esta hipótesis, cada célula tiene su identificación química y sus axones en crecimiento se dirigen hacia las señales complementarias específicas. Actualmente este grado de especificidad se considera poco aceptable y lo que parece más probable es que existan moléculas de reconocimiento entre grupos de neuronas.
La matriz extracelular establece rutas o senderos que guían los axones a su destino. Los axones que crecen con posterioridad, pueden seguir las rutas marcadas por los axones pioneros, o agruparse en torno a éstos y a otros para dirigir su crecimiento. Este mecanismo que se denomina fasciculación, se apoya en las propiedades de las MAC.

Control de poblaciones: supervivencia y muerte neuronal.
En todo el SNC se produce una neurogénesis excesiva, pero, al igual que esta sobreproducción es una estrategia general durante el desarrollo, también lo es la selección y muerte de lo superfluo. Esta muerte celular natural, denominada apoptosis o muerte celular programada, sucede en cantidades importantes durante el desarrollo normal. Oscila entre el 25% y 75% de las poblaciones iniciales y ocurre en el último período postnatal temprano. Esto indica que la muerte neuronal es tan importante como la neurogénesis.

Factores implicados en la supervivencia neuronal.
Las dianas de los axones son uno de los factores implicados en la determinación de las poblaciones neuronales. En los experimentos se demostró que, si el área diana de los axones aumentaba, se reducía la muerte neuronal. En las fases de proliferación, migración, diferenciación inicial y crecimiento de axones (fases previas al establecimiento de conexiones) ocurría un modo predeterminado y no se afectaban si las dianas de inervación se eliminaban.
Con el descubrimiento del FCN (factor de crecimiento nervioso), la primera neurona neurotrófica conocida, fue descubierta por R.Levi Motalcini a mitad del siglo XX y sus efectos sobre la supervivencia de las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal y de los ganglios simpáticos fueron el punto de partida de la que se denominó primero hipótesis y más tarde teoría neurotrófica. Según esta teoría, las neuronas nacen en cantidades muy superiores a las necesarias, y deben competir entre ellas para obtener el factor trófico (el FCN), que es producido en cantidades limitadas por las células dianas con las que establece contacto. Éste factor trófico de las dianas actúa retrógradamente y acoplándose a los receptores presinápticos de las neuronas promueve su mantenimiento y supervivencia, de modo que sobreviven las que tienen más acceso a él.
En 1980 se descubrió en el SNC el factor neurotrófico derivado del cerebro. La familia de los factores neurotróficos o neurotrofinas, actúan tanto en el SNC y con una importancia crucial, porque las neuronas que no obtienen una cantidad suficiente de estas proteínas se ven abocadas a la muerte.
Otros factores implicados en la supervivencia de una neurona son la sinapsis, tanto la que establecen sobre ella los axones de otras neuronas que le envían señales. El período de formación de sinapsis -sinaptogénesis – comienza muy pronto en el desarrollo, que mientras unas neuronas están proliferando, las de otras zonas del SN ya están formando sinapsis. Si bien muchas de las sinapsis que se forman son transitorias y un ejemplo en al neocorteza humana.
El mayor número de sinapsis se forma durante el período postnatal. Primero se forman sinapsis sobre las dendritas de las neuronas diana y más tarde se forman las sinapsis sobre los cuerpos celulares. Tanto en el SNC como en el SNP cuando comienza la sinaptogénesis – primera fase de la sinaptogénesis – hay una sobreproducción de sinapsis provisionales. Esta fase coincide temporalmente con la muerte neuronal.
Otros factores que participan en la supervivencia neuronal son endocrinos. Entre las hormonas gonadales o sexuales (andrógenos – estrógenos), que intervienen también en períodos concretos del desarrollo perinatal. Y son fundamentales durante dicho período porque establecen las diferencias morfológicas y fisiológicas del SN que subyacen a las diferencias conductuales características del cada sexo.
El número de neuronas es una de las características morfológicas que más influye en el tamaño o volumen que tiene cualquier estructura de la sustancia gris.
Se remodelan las vías de conexión.
Después de que se han ajustado las poblaciones neuronales, el SN experimenta durante el período postnatal un remodelado que es fundamental para su funcionamiento. Este remodelado incluye una gran eliminación de sinapsis establecidas previamente, ya sea por una falta de precisión en la inervación o porque la célula diana recibía un número erróneo de aferente. La remodelación provoca que se haga más preciso el patrón de inervación neural.
Si mueren las neuronas, desaparecen los contactos que habían formado. Hay otros factores que provocan posteriormente una gran pérdida de contactos sinápticos.
En fases iniciales del desarrollo, neuronas de todas las áreas de la neocorteza envían colaterales axónicos a estructuras subcorticales, sin embargo, después estos colaterales son podados. Esta poda de eferentes/aferentes completos parece fundamental para lograr especificidad en los circuitos neurales.
La remodelación incluye también la reorganziación de los contactos. El proceso de remodelación sináptica coincide con el comienzo de la actividad neural y se ha demostrado que la actividad sináptica es fundamental para que se mantengan las conexiones neurales ya que las que no se usan o se usan a destiempo se eliminan.
Hipótesis de la competencia: los aferentes que llegan a una diana compiten entre sí y sólo establecen contactos fuertes los que tienen mayor actividad.
Concepto de plasticidad neuronal: o capacidad de cambio, de adaptación del SN, Ramón y Cajal y Hebb a mitad del sXX. Establece que esta capacidad del SN podría residir en los cambios en los contactos sinápticos.
En su investigación Hubel y Wiesel mostraron que la estimulación sensorial – con la actividad neuronal que provoca – en períodos críticos del desarrollo es fundamental para la configuración de los contactos sinápticos.
Durante el período postnatal, la primera infancia en humanos marcará el destino que sus contactos sinápticos tendrán más adelante – se reforzarán los que se hayan usado y se eliminarán los que no.
Se denominan períodos críticos, de máxima vulnerabilidad o ventanas del desarrollo. Además de la estimulación sensorial – experiencia – otros factores epigenéticos influyen sobre las distintas fases del desarrollo del Sn como las hormonas gonodales. Las hormonas tiroideas, el estrés materno, la administración de sustancias adictivas, los ambientes enriquecidos o empobrecidos, desnutrición. Todos estos factores epigenéticos influyen en el desarrollo del SN.

Hasta cuándo la remodelación:
Cuando los axones han terminado su período de crecimientos, han emitido sus colaterales y han consolidado sus conexiones comienza el proceso de mielinización. Este período no es homogéneo en las diferentes estructuras, por lo que la mielinización se extiende desde el período prenatal hasta bien entrada la edad adulta (50 años).
La mielinización se desencadena con el comienzo de la actividad neural y es un proceso dependiente de la experiencia.
La extensión de la sustancia blanca también depende de la experiencia y del entorno ambiental en el que se desarrolla. Cambia con las destrezas que se adquieren de modo que un pianista experto, tiene más sustancia blanca en determinadas zonas del encéfalo y sus axones tienen más capas de mielina y este es mayor aún si se aprende en fases más tempranas.
Se ha encontrado en niños que crecen en ambientes empobrecidos que el cuerpo calloso es 17% más pequeño de lo normal. Por el contrario, un ambiente enriquecido en un período temprano aumenta la mielinización del cuerpo calloso.
La experiencia influye en la mielinización y la mielinización influye en la capacidad funcional del SN en el aprendizaje y en la adquisición de sdestrezas. La mielinización es un proceso fundamental del desarrollo del SN porque aumenta la velocidad de conducción de las señales neurales por el axón y esto es fundamental para la comunicación neuronal.
Al tiempo que favorece la comunicación neural, la mielinización aporta cierta rigidez a los circuitos neurales, lo que limita la formación masiva de sinapsis. La mielina contiene una proteína que impiden que los axones se ramifiquen y establezcan nuevas conexiones.
El SN adulto sigue manteniendo capacidad de cambio. Sigue produciéndose sinaptogénesis, aunque a niveles bajos. Y al investigar los procesos de memoria y aprendizaje se ha demostrado que ocurre reorganización sináptica y que la fuerza de la sinapsis cambia con el uso y permiten la adaptación a un entorno cambiante, plasticidad neural, aunque es mucho mayor durante la infancia, se mantiene toda la vida. Neurogénesis en la edad adulta.

 

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